Comprendre les particules lipidiques furtives et auto-assemblées à l’origine de la technologie de l’ARNm [1]

15 octobre 2025

 

 

Ils les appelaient simplement « systèmes de livraison ». Je les appelle des boules de méchanceté furtives, changeantes et presque sensibles, dotées de propriétés quantiques.

Dans notre premier article, Falko Seger (alias NarfGB Citoyen agacé) et moi avions décortiqué les données sur les nanoparticules lipidiques, les petites « bulles de graisse » (nous détestons vraiment ce terme qui les fait paraître bénignes). Les LNP rendent possibles les thérapies à base d’ARNm, et nous décrivons comment ces « transporteurs » ont leur propre esprit. Ces particules s’adaptent, réagissent, se débarrassent de leur enveloppe et réécrivent leurs propres règles une fois à l’intérieur du corps. Elles pourraient être les perturbateurs les plus silencieux des thérapies médicamenteuses et peut-être la partie la plus étonnamment toxique de toute cette technologie de plateforme ARNm.

 

Après beaucoup de travail, d’écriture et de réécriture, nous avons le plaisir de publier une prépublication sur ces LNP intitulée :

Complexité, imprévisibilité et problèmes de sécurité des nanoparticules lipidiques – Une revue narrative multidisciplinaire [2]

 

Voici notre résumé sous forme de figure, réalisé par mon ami, le Dr S. Natsheh

Aperçu conceptuel de la plateforme LNP imprévisible. Quatre défis majeurs sont mis en évidence.

1. Hétérogénéité des LNP (contenu variable en ARNm, agrégats, impuretés)
2. Dynamique des protéines (spécifique au patient, absorption, identité biologique)
3. Persistance des lipides et toxicologie (immunogénicité des PEG lipides, adduits ARNmodifié-lipides)
4. Goulot d’étranglement de l’échappement endosomal (fenêtre de 5 à 15 minutes, faible efficacité, perturbation de la membrane)

Travail original utilisant Canva par S. Natsheh. Icônes réalisées par Pixel perfect de www.flaticon.com

 

 

Introduction

 

Je souhaite m’assurer que tout le monde comprend la nature multi-composante de la technologie modRNA. Il faut d’abord comprendre chaque partie avant d’avoir une idée plus claire de ce que ces molécules sont capables de faire. Voici mon point de vue sur la nature multi-composante des LNP en 4 parties.

1. la protéine spike : beaucoup de choses ont été écrites à ce sujet, mais je pense que c’est au détriment des autres composants qui ont une activité pharmacologique ou toxicologique propre.
2. l’ARN-modifié lui-même : « l’ARN plastique » comme je l’appelle, toutes ses modifications et les effets qui en résultent. Je pense que la plupart des gens comprennent les bases de l’ARN-mod.
3. le LNP multi-composant composé de 4 lipides. Chaque lipide a sa propre pharmacologie, sa propre toxicité et son propre métabolisme. Cela aussi doit être compris.
4. les LNP en tant que nanoparticules. Le format nanométrique d’une substance présente souvent des propriétés chimiques, physiques, optiques, biologiques, paramagnétiques et, oui, quantiques particulières. Ces LNP multi-composants sont des nanoparticules, et cette propriété doit également être comprise. Plus d’informations

 

 

Ce que sont réellement les nanoparticules lipidiques

 

Les LNP ont été conçues pour protéger l’ARNm et l’aider à pénétrer dans les cellules. Elles contiennent un mélange de quatre lipides clés :

• un lipide ionisable
• le cholestérol
• un phospholipide
• un PEG-lipide (souvent appelé « revêtement furtif »).

 

Sur le papier, cela semble ordonné et technique. Mais il s’agit de particules MULTI-COMPOSANTS. Ces particules s’assemblent individuellement. Cela signifie que chaque lot peut former des structures légèrement différentes, y compris, mais sans s’y limiter :

1. certains parfaitement emballés, d’autres à moitié vides ou agrégé
2. Certains avec ces « blebs » (excroissance/bourgeon). Si cela intéresse quelqu’un, Simonsen les passe en revue.

 

3. Les tailles peuvent varier.
4. Différentes charges utiles (combien de molécules d’ARN-modifié par LNP ? Eh bien, de 0 à 7, en moyenne 2,3, mais on ne peut pas le dire en les regardant parce que la taille du LNP ne dépend pas de la quantité de cargaison qu’il contient).
5. Selon les études les plus importantes, 30 à 50 % des LNP ne contiennent pas d’ARNm. Selon une étude, ce pourcentage atteindrait 80 %. Tout dépend de la méthode d’analyse utilisée.

Cette variabilité est importante. Les particules vides peuvent agir comme des stimulants immunitaires (« adjuvants ») plutôt que comme des porteurs, ce qui peut expliquer pourquoi certains individus ont des réactions inflammatoires plus fortes ou plus erratiques. Elles sont également plus susceptibles d’échapper à l’endosome (nous y reviendrons) que les LNP contenant davantage de molécules d’ARNm.

Encore une chose à propos des méthodes d’analyse. Plus les scientifiques (ou « nanoscientifiques ») parviennent à les mesurer, plus les LNP deviennent étranges. C’est pourquoi nous disons qu’elles ont des propriétés quantiques (bien que, techniquement, elles ne soient pas des nanoparticules assez petites pour être étiquetées comme telles). Voici l’une des dernières méthodes d’analyse qui, selon nous, est l’une des plus précises : Chromatographie bidimensionnelle.

 

Les LNP sont dynamiques et non linéaires

 

Une fois injecté, la LNP ne reste pas dans le muscle. Elle entre dans la circulation et prend une « couronne de protéines » qui est en fait un revêtement de nos propres protéines, et acquiert une identité biologique entièrement nouvelle. Cette couronne de protéines est ce qui définit réellement la biodistribution de ces particules car la couronne modifie les organes vers lesquels la LNP se dirige et la façon dont les cellules y réagissent. Cette nouvelle identité biologique de la LNP est ce que la cellule « VOIT ». Il ne s’agit plus d’une particule synthétique, mais d’une particule que l’on ne peut pas distinguer d’autres lipoprotéines comme les chylomicrons naturellement présent dans le plasma. Le PEG-lipide se détache et cette nouvelle couronne de protéines se forme en quelques minutes dans le plasma, la lymphe ou tout autre fluide corporel. Cette élimination des PEG provoque également des réactions allergiques, parfois graves, sur lesquelles vous pouvez vous renseigner. [3]

 

Au lieu d’un emballage inerte, la LNP devient plutôt un voyageur qui change constamment de déguisement, façonné par l’identité biologique, le régime alimentaire, les médicaments, l’âge et l’état de santé de chaque personne. Elles se remodèlent également dans le plasma et peuvent échanger LEURS lipides contre des lipides dans notre plasma. C’est pourquoi on les appelle des particules furtives, dotées d’un esprit propre.

Enfin, la couronne de protéines définit les cellules qui seront plus ciblées que d’autres, et quelle sera la voie endosomale ou la voie de dégradation suivies dans ces cellules.

Ces facteurs à eux seuls rendent les prévisions « individuelles » irréalistes.

 

Le goulot d’étranglement dont personne ne parle : L’échappement endosomal

 

Pour que l’ARNm fasse son travail, il doit s’échapper des minuscules vésicules situées à l’intérieur des cellules, appelées endosomes, et il doit le faire RAPIDEMENT, en 5 à 15 minutes. Si la fuite échoue, la LNP est décomposée, voire pire, stresse la cellule en obstruant ses systèmes de recyclage. Ce processus est très INEFFICIENT.

 

 

Seulement 1-15% des LNP internalisées libèrent leur cargaison génétique. Et le processus par lequel l’ARNm est libéré dans le cytosol est toxique pour la cellule. Pour que l’ARNm vacinal puisse quitter l’endosome, de petites perforations se forment, qui peuvent être rapidement réparées, mais parfois, de grands pores se forment, qui sont difficiles à réparer et causent une cytotoxicité. La frontière entre le tolérable et la cytotoxicité mortelle pour la cellule est très étroite. C’est ce que nous appelons en pharmacologie une « fenêtre thérapeutique étroite », et elle est propre à chaque personne ET même à chaque type de cellule.

 

 

Cette inefficacité ne dépend donc pas seulement du processus de fabrication. Elle définit la quantité de protéines produites et les types de cellules impliquées, et influe à la fois sur les bénéfices thérapeutiques et sur la toxicité potentielle.

Nous nous demandons donc ce qu’il advient du reste des LNP.

 

Persistance, métabolites lipidiques et questions ouvertes

 

Les lipides eux-mêmes ne disparaissent pas immédiatement. Certains, comme l’ALC-0315 (Pfizer) et le SM-102 (Moderna), sont lents à se dégrader et peuvent rester dans les tissus pendant des semaines. Ils ont été conçus pour être « biodégradables », mais dans la pratique, la dégradation peut être lente et incomplète. Et la « biodégradabilité » est définie pour le lipide ionisable intact, de sorte que lorsque ses liaisons ester sont clivées, il est dit « dégradé ». Mais qu’en est-il des métabolites issus de cette dégradation ? Il existe très peu d’informations à ce sujet, mais on sait que les amines tertiaires peuvent être difficiles à métaboliser dans d’autres médicaments.

En même temps, il y a des réactions chimiques secondaires comme les adduits lipidiques.

Les adduits sont des fragments lipidiques réactifs qui se lient à l’ARNm (par des liaisons covalentes !!!) pendant qu’il est stocké dans les LNPs, mais on commence à peine à étudier si cela se produit dans l’organisme. Ces adduits peuvent rendre l’ARNm illisible ou déclencher des réponses immunitaires indésirables. Et s’ils se produisent également encore dans l’organisme, il peut y avoir des complexes lipides-protéines qui sont des haptènes (qui provoquent une réponse immunitaire et entraînent la production d’anticorps qui ciblent spécifiquement l’haptène ou la protéine = auto-immunité), ou ils peuvent se lier à l’ADN, etc.

Ils se forment plus facilement dans les lots de vaccins soumis à un stress thermique ou plus anciens, ce qui explique pourquoi Pfizer a discrètement modifié son système de tampon à la fin de l’année 2021. Et c’est pourquoi j’appelle cela le PROCESSUS 3. [4]

Processus 3 : Pfizer passe au tampon Tris [5]

 

Pharmacologie surprenante : Interactions médicamenteuses possibles

 

Nous avons également mis en évidence des éléments indiquant que les vaccins à base de LNP peuvent affecter transitoirement le métabolisme des médicaments.

Les interactions entre les médicaments et l’environnement sont très importantes, notamment en raison de la suppression des enzymes CYP450 induite par l’inflammation, les mêmes enzymes qui éliminent des médicaments tels que la clozapine, les benzodiazépines et les statines. Ces interactions ne sont pas toutes mineures, certaines sont ce que nous appelons modérées, ce qui appelle à la vigilance, et certaines ont entraîné des admissions à l’hôpital. Combien d’effets indésirables des vaccins étaient en partie dus à des interactions médicamenteuses ? Et dans le cadre des processus réglementaires, les interactions médicamenteuses ne sont pas évaluées pour les vaccins, pas du tout. Il semble que les vaccins soient à l’abri des interactions médicamenteuses.

Il semblerait même que les médicaments ayant des propriétés « amphiphiles cationiques » (comme certains antidépresseurs ou antipsychotiques) puissent modifier la façon dont les LNP se déplacent dans les cellules. C’est une question que j’explorerai plus en profondeur. Je pense que c’est important.

Aucun de ces mécanismes n’est formellement étudié lors de l’homologation des vaccins. Ils devraient l’être.

 

Vue d’ensemble

 

Notre message est simple :

Les nanoparticules lipidiques sont des excipients non inertes. Elles se comportent comme des systèmes pharmacologiques actifs avec leurs propres profils de toxicité, leurs propres effets biologiques et une variabilité imprévisible.

Cela signifie que cette plateforme exige la même transparence et le même examen minutieux que n’importe quel autre médicament. Nous pensons que l’innovation scientifique doit s’accompagner d’une évaluation honnête, et il y a très peu de choses connues sur les LNP, en dehors de certains concepts de la nanotechnologie.

 

Où nous allons maintenant?

Ce dont nous avons besoin ensuite :

• Des études réelles de biodistribution et de transfection utilisant les vaccins réels et les ARNm modifiés, et non seulement des substituts.
• Une enquête indépendante sur la persistance des lipides à long terme et la variabilité de la couronne protéique qui se forme sur les LNP.
• Des systèmes de pharmacovigilance qui suivent les interactions médicament-vaccin (et supprimer la règlementation de la « Collaboration de Brighton » pour ces produits, peut-être pour tous les vaccins).
• Une communication réglementaire transparente sur les adduits, les produits de dégradation et la toxicité des excipients.

La question fondamentale n’est pas de savoir si l’on est en sécurité ou non, mais « Jusqu’à quel point sommes-nous prêts à tolérer l’incertitude avant de la qualifier de prévisible ?

Veuillez lire et télécharger notre prépublication ! Plus d’informations à venir sur ce que ces LNP font à l’intérieur de nos cellules en ce qui concerne la signalisation cellulaire et autres. Restez à l’écoute !

 

[1] https://mariagutschi.substack.com/p/quantum-wickedness-in-a-shot?utm_source=substack&utm_medium=email&utm_campaign=email-restack-comment&r=1qb2zf&triedRedirect=true

[2] https://doi.org/10.5281/zenodo.17342544

[3] https://mariagutschi.substack.com/p/carpa?utm_source=publication-search

[4] https://mariagutschi.substack.com/p/process-3-pfizers-change-to-tris

[5] https://substack.com/profile/40352395-the-offscipt-pharmacist