Un virus ? Quel virus ??

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A Retenir

• Les virus font partie du vivant depuis toujours et pour toujours
• Penser pouvoir créer un monde « zéro virus » est illusoire, et délétère à terme
• Un virus s’adapte et établit un équilibre avec son hôte. Sinon, il disparaît.
• Revenons au sens commun pour réagir de façon adaptée à ces crises sanitaires.

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Le savoir partiel fait peur

Homo sapiens est incontestablement l’espèce qui a le plus exploité son environnement. En quelques dizaines de milliers d’années, nous sommes passés de chasseurs-cueilleurs à des individus vivant dans des sociétés de plus en plus dépendantes de notre technologie. Ces dernières décennies ont vu d’importantes avancées scientifiques affiner les connaissances médicales, permettant la compréhension de nombreux phénomènes physiologiques. En particulier, la biologie moléculaire a permis la mise en évidence de nombreux processus génétiques impliqués dans diverses pathologies (cancers, maladies héréditaires, maladies infectieuses, etc.…). Aujourd’hui, suite à la syndémie de COVID-19, rares sont les humains qui n’ont pas entendu parler de virus, voire même du récepteur du SARS-CoV-2, ACE2, reconnu par la protéine de pointe « Spike »…

Cette nouvelle familiarité avec les virus à ARN, associée aux messages souvent alarmistes des politiciens sur la dangerosité potentielle de la maladie, a fait que nous connaissons désormais tous la capacité qu’ont les virus à ARN d’évoluer. Nous semblons être arrivés à un stade où, quand un pic épidémique disparaît, nous sommes tous dans l’angoisse de l’attente du variant suivant, qui risque cette fois-ci d’être « le bon ».

Cette peur récurrente n’est possible que parce qu’elle est entretenue socialement et médiatiquement, et parce que nous sommes tous devenus (un peu…) « virologues », et que nous comprenons les fondements de la dangerosité présentée comme extrême du SARS-CoV-2, qui nous est répétée en boucle. Dangerosité nécessitant donc les messages alarmistes diffusés… Cela semble une boucle sans fin, parce que nous « savons » ce qui se passe. Cependant, ce nouveau « savoir » est parcellaire, incomplet. La vision que nous avons est tellement focalisée sur la COVID-19 que nous ne réalisons pas à quel point ce virus n’est que l’un des très nombreux « voisins » de notre environnement quotidien. Nous ne réalisons pas que, comme tout autre être vivant, ce virus interagit avec ses hôtes, et participe même à notre évolution et adaptation dans le biotope global qu’est notre planète.

Le virus ? Oui, mais lequel ?

Un consortium international de chercheurs vient de publier un article dans le très respecté journal « Nature ». A la lumière des diverses épidémies ayant affecté l’humanité au cours du siècle passé (Grippe espagnole, SIDA, SARS, MERS, Ebola, COVID-19), ils ont décidé de clarifier ce que l’on sait vraiment de ces différents pathogènes, en particulier de leur nombre [1]. Pour cela, ils ont choisi de s’intéresser en particulier aux virus à ARN, tels le SARS-CoV-2, désormais connu de tous. La stratégie suivie a consisté à chercher parmi les séquences génétiques déjà disponibles (soit 5,7 millions d’échantillons, ce qui est néanmoins une infime proportion de toutes les séquences présentes sur la planète) celles qui comportent une séquence particulière appelée séquence de l’ARN polymérase dépendante de l’ARN. Il s’agit d’une enzyme indispensable aux virus à ARN tels les coronavirus pour amplifier leur propre génome. Ce criblage des séquences disponibles a conduit à l’identification de plus de 100 000 (131 957, pour être précis) nouveaux virus à ARN.

Ceci illustre une réalité que nous avons du mal à appréhender. Nous nous inquiétons d’un virus particulier parce qu’il a complètement désorganisé le quotidien de beaucoup de pays (en particulier les pays les plus développés) depuis maintenant deux années. Nous nous inquiétons de savoir s’il va revenir, s’il va être plus létal, si nous allons parvenir à l’éradiquer, etc. Nous devons comprendre que, quand bien même ce virus disparaîtrait, nous serions toujours en présence de très nombreux (innombrables, en fait) autres virus, possiblement pathogènes.

La densité NORMALE de particules virales dans l’air que nous respirons quotidiennement est de l’ordre de 1 à 6 millions par m³ [2]. Nous respirons environ 12 m³ d’air par jour, et avalons donc de ~10 à 60 millions de particules virales en 24h. Toutes ces particules virales ne nous rendent généralement pas malades. Non seulement vivons-nous généralement en « bonne entente » avec les virus, mais en plus, ces virus participent activement à notre propre évolution en tant qu’espèce. Notre génome, comme celui de tout autre espèce eucaryote (dont les cellules ont un noyau, contrairement par exemple aux bactéries ou aux… virus), contient de 5 à 10 % de séquences d’origine virale, qui ont au cours du temps activement participé à l’évolution de notre génome [3] Ceci est à comparer aux seuls 1 à 2 % de notre génome qui contiennent nos gènes [4].

Il est donc illusoire de penser que l’on puisse vivre dans un monde « zéro COVID », et encore moins dans un monde « zéro virus ». Parfois, la technologie pharmaceutique permet de développer des traitements afin de mieux résister aux virus qui affectent certaines populations (par exemple les trithérapies anti HIV), et c’est tant mieux lorsque ces traitements sont sûrs et éprouvés. Personne ne souhaite voir un proche succomber à une infection virale. C’est pourtant ce que nous connaissons chaque année, puisque 4 millions de personnes généralement âgées et/ou fragiles (comorbides) décédaient déjà chaque année d’infections respiratoires aiguës à travers la planète avant même l’arrivée de la COVID-19 [4].

La seule issue, qui a toujours été suivie bon gré mal gré par l’humanité (et les autres espèces) est l’adaptation et l’équilibre entre l’hôte et le pathogène, équilibre qui se traduit finalement en général par des symptômes bénins. Il semble que notre grande faiblesse aujourd’hui face au désordre planétaire provoqué par ce tout petit organisme de 0,000 000 15 mètre tienne paradoxalement à notre niveau de connaissances jamais égalé. Nous nous sommes convaincus que puisque nous pouvons désormais isoler, séquencer et caractériser un virus en quelques jours, et que nous disposons de technologies moléculaires permettant (a priori) d’élaborer en quelques mois une ou plusieurs formules vaccinales infaillibles et sans danger. Il nous suffirait de nous isoler et d’appliquer en continu des barrières physiques (masques etc…) en attendant de piquer le muscle deltoïde de l’humanité entière avec les injections salvatrices ultimes. Malheureusement, ces deux années nous ont démontré la naïveté de cette illusion. Ces nouveaux traitements apparentés à des traitements vaccinaux ne remplissent pas le cahier des charges qui leur a été assigné, seulement sont-ils capables de peut-être prolonger la vie de personnes déjà proches de la fin de leur existence, et de générer des évolutions virales qui entraîneront des échappements immunitaires de plus en plus nombreux…

D’autre part, gardons à l’esprit que si les épidémies ont toujours existé, elles sont de plus en plus fréquentes. Ceci est dû à nos habitudes de vie « modernes »:

1- Nous vivons de plus en plus serrés les uns sur les autres, donc les virus peuvent passer d’un hôte à l’autre plus facilement ;

2- Nous sommes de plus en plus fragiles (maladies « modernes » : obésité, diabètes, maladies cardio-vasculaires, etc…), ce qui facilite la prolifération virale sur ces terrains moins bien protégés ;

3- Nous entassons les animaux, qui peuvent être des réservoirs viraux (visons, porcs, volailles, etc…), les uns sur les autres dans nos élevages intensifs, ce qui facilite l’apparition de nouveaux pathogènes.

4- Nous traversons la planète de part en part en quelques heures, dispersant ainsi très efficacement nos virus.

Conclusion

Espérons que l’analyse des réponses « sanitaires » que nous avons vu fleurir au gré des montées et descentes de contaminations nous permettra de revenir à une certaine sérénité en cas de nouvelle crise:

– Tout d’abord, caractériser et protéger les populations à risque par des mesures de bon sens et volontaires;

– Ensuite, laisser les médecins prendre soin des malades, du mieux qu’ils le peuvent, quitte à repositionner des médicaments dont l’innocuité a déjà été démontrée et qui semblent prometteurs contre cette nouvelle pathologie ;

– Enfin, si le pathogène est effectivement particulièrement létal et ne peut être contrôlé, développons de nouveaux traitements, que nous validerons extensivement, et proposerons sur la base du volontariat. Quel malade refuserait un traitement sûr ?

– Et surtout, établissons un climat de confiance et de solidarité dans la population durant ces crises, plutôt que de bombarder des gens inquiets d’injonctions permanentes et contradictoires.

Notre gouvernement, comme beaucoup d’autres, a choisi de gérer cette épidémie comme une guerre, avec un état d’urgence sanitaire et toute une panoplie de lois et d’obligations. Il a choisi la politique du « quoi qu’il en coûte », et ça coûte en effet très cher ! (1.6 milliard d’euros rien que pour les tests en janvier 2022). Coût qui sera remboursé par nos enfants… Nous savons sans la moindre ambiguïté que l’énorme majorité des victimes sont des personnes âgées et/ou comorbides [5]. Espérons qu’un jour nos dirigeants investiront ne serait-ce que le dixième de cette somme afin de nous inciter à éviter les comorbidités, par une alimentation saine, des activités physiques régulières, et la possibilité de vivre sans stress permanent. Cela conduirait à une protection majeure de la population contre les maladies infectieuses mais aussi contre bien d’autres maladies.

Cette crise semble aujourd’hui avoir atteint son terme. Avant que la suivante, inévitablement, ne s’engage, espérons que l’on reprendra le fil de l’histoire, pour comprendre et analyser l’écart entre ce qui était espéré, imposé et ce qui est survenu hier, aujourd’hui, et l’impact sur notre vie de demain dans bien des domaines et pas que le seul domaine médical.

Références

[1] R. C. Edgar et al., “Petabase-scale sequence alignment catalyses viral discovery,” Nature, vol. 602, no. 7895, pp. 142–147, Feb. 2022, doi: 10.1038/s41586-021-04332-2.

[2] A. J. Prussin, E. B. Garcia, and L. C. Marr, “Total Concentrations of Virus and Bacteria in Indoor and Outdoor Air,” Environ. Sci. Technol. Lett., vol. 2, no. 4, pp. 84–88, Apr. 2015, doi: 10.1021/acs.estlett.5b00050.

[3] K. V. Chaitanya, “Structure and Organization of Virus Genomes,” in Genome and Genomics, Singapore: Springer Singapore, 2019, pp. 1–30. doi: 10.1007/978-981-15-0702-1_1.

[4] Ch. Lafaix and Ph. Reinert, “Morbidité et mortalité de l’infection respiratoire aiguë chez l’enfant de moins de 5 ans dans le monde,” Médecine et Maladies Infectieuses, vol. 27, pp. 507–512, May 1997, doi: 10.1016/S0399-077X(97)80105-9.

[5] L. Kompaniyets et al., “Underlying Medical Conditions and Severe Illness Among 540,667 Adults Hospitalized With COVID-19, March 2020–March 2021,” Prev. Chronic Dis., vol. 18, p. 210123, Jul. 2021, doi: 10.5888/pcd18.210123.

Quand le choix des chiffres nous éloigne de la réalité médicale

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A Retenir

• Il ne faut pas confondre contagiosité et dangerosité
• Il n’existe pas de relation arithmétique absolue reliant un taux de contagiosité et un taux de pathogénicité
• Il est important de focaliser notre attention sur les populations à risque
• Pour modéliser une maladie correctement il faut disposer de variables qui ont un sens biologique et médical

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Définitions :

Contagiosité : Qualité de ce qui est contagieux, c’est-à-dire qui se transmet par contagion. La contagion étant la transmission d’un agent infectieux qui peut se faire de façon directe, indirecte ou de façon mixte.

Pathogénicité : Pouvoir pathogène, capacité (d’un agent infectieux) de causer des troubles chez son hôte du fait de sa virulence (capacité à générer une maladie ou des atteintes à l’organisme) et de son invasivité (capacité à envahir les tissus des hôtes et à se multiplier à l’intérieur).

On peut alors se demander si tout ce qui est contagieux est nécessairement dangereux pour notre santé. En effet, beaucoup d’agents pathogènes vivent à l’état de parasites inoffensifs dans l’organisme d’individus bien portants. Une maladie très transmissible n’est donc pas forcément très pathogène. Le caractère dangereux d’un agent infectieux dépend à la fois de ses caractéristiques propres (variations de séquences génétiques par exemple pour SARS-Cov-2), mais également du milieu où il va se nicher et éventuellement se répandre et donc de la capacité de l’hôte à cohabiter avec lui plus ou moins en symbiose. Ainsi, les personnes les plus vulnérables sont celles dont le système immunitaire est suffisamment affaibli pour qu’il ne puisse pas garder sous contrôle un agent infectieux qui pourra causer une grave maladie alors que le même germe serait parfaitement bénin pour tout autre individu. Ainsi, on peut espérer qu’il ne viendrait pas à l’esprit de nos gouvernants de faire tester systématiquement la présence de la bactérie Escherichia Coli (E. coli) puisqu’elle est naturellement présente dans l’intestin de l’Homme et participe au bon fonctionnement du système gastro-intestinal. C’est ainsi qu’elle forme avec 400 autres espèces, un écosystème stable, essentiel au maintien d’une bonne santé. Néanmoins, toutes les souches d’E. coli sont pathogènes dans des localisations extra-intestinales et peuvent provoquer des infections urinaires, des méningites, abcès, péritonites, et même des septicémies. Autrement dit, en dehors des agents extrêmement pathogènes, on voit avec cet exemple qu’il ne suffit pas nécessairement de savoir si un agent infectieux est présent ou non chez un individu pour en déduire un risque de maladie plus ou moins grave ; encore faut-il connaître les caractéristiques de cet individu ainsi que la localisation exacte de l’agent infectieux. Donc, les chiffres du nombre d’individus positifs à un test naso-pharyngé, extrêmement médiatisés et martelés quotidiennement depuis plusieurs mois n’ont pas forcément un lien direct avec le nombre de personnes susceptibles de présenter une maladie plus ou moins grave. Ce qu’il faudrait savoir c’est plutôt la proportion et les caractéristiques (âge, sexe, facteurs de co-morbidité du COVID-19) des personnes positives à un test PCR ou antigénique et qui développent des symptômes invalidants. Il y a donc un choix de communication de focaliser l’attention sur des chiffres qui font que la France est quasiment devenue championne du monde du nombre de tests positifs au COVID-19 tandis que, heureusement, dans le même temps la proportion de personnes nécessitant une assistance médicale du fait de l’infection au SARS-CoV-2 n’est pas du tout corrélée.

« Le variant omicron est manifestement plus contagieux, manifestement pas plus dangereux, mais s’il se met à circuler beaucoup, on aurait des contaminations plus importantes encore qu’avec le variant actuel, ce qui veut dire que, proportionnellement, on finirait par avoir quand même beaucoup de formes graves » Olivier Véran, point presse du 6 décembre 2021.

On peut s’accorder sur le fait que les prévisions annoncées en décembre 2021 sur un tsunami de contaminations par le variant omicron en début d’année 2022 se sont avérées justes. Plus de 2,4 millions de cas positifs en une semaine ! Pour autant, et en toute proportionnalité, a-t-on vu une déferlante d’hospitalisations pour COVID-19 ? Ce n’est pas le cas, et on a plutôt une diminution du nombre de nouvelles admissions en services de soins critiques, dont près de 20 % sont officiellement reconnues par Santé Publique France comme « avec » COVID-19 (en fait, positives au SARS-CoV-2 mais sans symptome), et non « pour » COVID-19. Il est donc important de comprendre qu’il n’existe pas de relation de proportionnalité entre un taux de contagiosité et un taux de pathogénicité. Comme explicité précédemment, on peut très bien vivre avec un agent infectieux dans notre organisme tant qu’on le maintient sous contrôle. Par ailleurs, la gravité des symptômes induit par un agent infectieux n’est pas tant liée à sa quantité absolue mais plutôt à sa capacité à mettre en défaut des fonctions vitales, ce qui peut se faire de façon très localisée et pas nécessairement avec une concentration massive. Autrement dit, il n’existe pas de façon généralisée une relation linéaire entre le portage viral et les symptômes pathologiques alors qu’il existe bien dans le cas du SARS-CoV-2 un lien entre le portage viral et la transmissibilité [1].

Quelle est la réalité biologique sous-jacente au nombre de tests positifs ?

Lors de son adresse au Français du 24 novembre 2020, le président de la République fixait à 5000 contaminations par jour le seuil permettant de lever le confinement. Il fixait aussi un seuil de 2500 à 3000 personnes en réanimation. Si à la lumière des chiffres actuels de contaminations journalières, le premier seuil évoqué pourrait sembler ridiculement faible, il ne faut pas oublier qu’à l’époque il apparaissait élevé. Mais encore une fois, ce ne sont que des chiffres qui en l’occurrence ne veulent pas dire grand-chose. A minima, plutôt que d’évoquer en permanence des nombres absolus de tests positifs réalisés, il faudrait ne parler que du taux d’incidence. Mais l’on sait que les tests réalisés, PCR ou antigéniques, présentent un taux non-négligeable de faux positifs pour différentes raisons [2], que leur spécificité vis-à-vis du SARS-CoV-2 fait débat. On n’est donc jamais certain que tous les tests positifs identifient bel et bien la présence d’une entité virale active mais ce n’est finalement pas le plus important. Comme nous l’avons expliqué auparavant il n’y a pas, a priori, de lien biologique direct entre le taux d’incidence pour 100 000 habitants et la gravité de la situation sanitaire. Ce qui aurait un sens biologique et médical serait une communication qui relierait le taux d’incidence à la sévérité des symptômes par classe d’âge. Bien entendu, cette communication plus en phase avec une réalité médicale, permettrait de souligner la portion de la population qui nécessite le plus d’attention de la part des services de santé et de mieux répartir les efforts humains et financiers afin de soutenir les plus vulnérables. Actuellement des moyens colossaux sont mis en œuvre pour tester … essentiellement des personnes en bonne santé. N’y a-t-il pas là quelque chose qui ne tourne pas rond ?

Références

[1] Ke R, Zitzmann C, Ho DD, Ribeiro RM, Perelson AS. In vivo kinetics of SARS-CoV-2 infection and its relationship with a person’s infectiousness. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Dec 7;118(49):e2111477118. doi: 10.1073/pnas.2111477118.

[2] Braunstein GD, Schwartz L, Hymel P, Fielding J. False Positive Results With SARS-CoV-2 RT-PCR Tests and How to Evaluate a RT-PCR-Positive Test for the Possibility of a False Positive Result. J Occup Environ Med. 2021;63(3):e159-e162. doi: 10.1097/JOM.0000000000002138.

Vaccin et traitement de la Covid-19 : Un plaidoyer pour la transparence des données

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A Retenir

• UN MANQUE CONSTANT D’ACCÈS AUX DONNÉES COMPLETES DES ESSAIS CLINIQUES

Le manque d’accès aux données est constant chez tous les fabricants de vaccins : les fabricant de vaccins ne donneront leurs données que lorsque le médicament aura obtenu une autorisation de mise sur le marché standard.

• UN ACCES AUX DONNÉES DANS DES DÉLAIS INACCEPTABLES

Les essais de vaccins n’ont pas été conçus pour tester l’efficacité contre l’infection et la transmission du SRAS-CoV-2 : si cette données avait été connue du grand public et des décideurs politiques, les décisions personnelles et politiques auraient certainement été différentes.

• LES INDUSTRIES PHARMACEUTIQUES FONT PARTIE DES INDUSTRIES LES MOINS FIABLES

Les firmes médicamenteuses sont régulièrement condamnées au civil et au pénal pour des infractions graves telles que la corruption, la falsification de données et la fraude.

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« Le but des autorités de réglementation n’est pas de danser au rythme des riches entreprises mondiales et de les enrichir davantage ; il est de protéger la santé de leurs populations. »

Un article paru le 19 janvier dans le British Medical Journal [1] prône un accès transparent aux données des essais cliniques ayant permis la mise sur le marché conditionnelle ou en urgence des vaccins et des médicaments anti-covid. En effet, les chercheurs indépendants et le public n’ont accès qu’aux seuls résultats que veulent bien fournir les laboratoires pharmaceutiques. Dans l’intérêt général des population, il serait nécessaire que ces données puissent être revues de manière indépendante par les chercheurs.

Traduction littérale de l’article du BMJ

Doshi P, Godlee F, Abbasi K. Covid-19 vaccines and treatments: we must have raw data, now BMJ 2022; 376 :o102 doi:10.1136/bmj.o102

Les données doivent être entièrement et immédiatement disponibles pour un examen public

Dans les pages du BMJ, il y a dix ans, en plein milieu d’une autre pandémie, il est apparu que les gouvernements du monde entier avaient dépensé des milliards de dollars pour stocker des antiviraux contre la grippe dont il n’avait pas été démontré qu’ils réduisaient le risque de complications, d’hospitalisations ou de décès. La majorité des essais à l’origine de l’autorisation réglementaire et du stockage par les gouvernements de l’oseltamivir (Tamiflu) étaient parrainés par le fabricant ; la plupart n’ont pas été publiés, ceux qui l’ont été ont été écrits par des rédacteurs payés par le fabricant, les personnes citées comme auteurs principaux n’ont pas eu accès aux données brutes et les universitaires qui ont demandé l’accès aux données pour une analyse indépendante se sont vu refuser l’accès.

La saga du Tamiflu a marqué le début d’une décennie d’attention sans précédent à l’importance du partage des données des essais cliniques. Les batailles publiques pour les données des entreprises pharmaceutiques, les campagnes de transparence avec des milliers de signatures, le renforcement des exigences de partage des données des revues, les engagements explicites des entreprises à partager les données, les nouveaux portails d’accès aux données sur Internet et les politiques de transparence historiques des autorités de réglementation des médicaments sont autant de promesses d’une nouvelle ère de transparence des données.

Des progrès ont été réalisés, mais ils sont manifestement insuffisants. Les erreurs de la dernière pandémie sont en train de se répéter. Les mémoires sont courtes. Aujourd’hui, malgré le déploiement mondial des vaccins et des traitements contre la Covid-19, les données anonymes sur les participants qui sous-tendent les essais de ces nouveaux produits restent inaccessibles aux médecins, aux chercheurs et au public – et il est probable qu’elles le resteront pendant des années encore. C’est moralement indéfendable pour tous les essais, mais surtout pour ceux qui impliquent des interventions majeures de santé publique.

Un retard inacceptable

L’essai pivot du vaccin contre le covid a été financé par Pfizer et conçu, mené, analysé et rédigé par des employés de Pfizer. La société et les organismes de recherche sous contrat qui ont mené l’essai détiennent toutes les données. Et Pfizer a indiqué qu’elle ne commencera pas à répondre aux demandes de données sur l’essai avant mai 2025, soit 24 mois après la date de fin de l’étude principale, qui est indiquée sur ClinicalTrials.gov comme étant le 15 mai 2023 (NCT04368728).

Le manque d’accès aux données est constant chez tous les fabricants de vaccins. Moderna déclare que les données « pourraient être disponibles … avec la publication des résultats finaux de l’étude en 2022 ». Les ensembles de données seront disponibles « sur demande et sous réserve d’examen une fois l’essai terminé », dont la date de fin principale est estimée au 27 octobre 2022 (NCT04470427).

Au 31 décembre 2021, AstraZeneca pourrait être prêt à répondre aux demandes de données de plusieurs de ses grands essais de phase III. Mais l’obtention effective des données pourrait prendre du temps. Comme l’explique son site Internet, « les délais varient selon les demandes et peuvent prendre jusqu’à un an après la soumission complète de la demande « .

Les données sous-jacentes aux produits thérapeutiques covid-19 sont également difficiles à trouver. Les rapports publiés sur l’essai de phase III de Regeneron concernant son anticorps monoclonal REGEN-COV indiquent clairement que les données relatives aux participants ne seront pas mises à la disposition d’autres personnes. Si le médicament est approuvé (et pas seulement autorisé en urgence), le partage « sera envisagé ». Pour le remdesivir, les US National Institutes of Health, qui ont financé l’essai, ont créé un nouveau portail pour partager les données (https://accessclinicaldata.niaid.nih.gov/), mais l’ensemble de données proposé est limité. Un document d’accompagnement explique : « L’ensemble de données longitudinales ne contient qu’un petit sous-ensemble des objectifs du protocole et du plan d’analyse statistique. »

Nous nous retrouvons avec des publications mais aucun accès aux données sous-jacentes sur demande raisonnable. Cette situation est inquiétante pour les participants aux essais, les chercheurs, les cliniciens, les rédacteurs en chef des revues, les décideurs politiques et le public. Les revues qui ont publié ces études primaires peuvent faire valoir qu’elles ont été confrontées à un dilemme délicat, entre la mise à disposition rapide du résumé des résultats et le respect des meilleures valeurs éthiques qui soutiennent un accès rapide aux données sous-jacentes. Selon nous, il n’y a pas de dilemme : les données individuelles anonymisées des participants aux essais cliniques doivent être mises à disposition pour un examen indépendant.

Les rédacteurs de revues, les examinateurs systématiques et les rédacteurs de guides de pratique clinique n’obtiennent généralement pas grand-chose de plus qu’une publication dans une revue, mais les organismes de réglementation reçoivent des données beaucoup plus granulaires dans le cadre du processus d’examen réglementaire. Pour reprendre les termes de l’ancien directeur exécutif et médecin-conseil de l’Agence européenne du médicament, « s’appuyer uniquement sur les publications d’essais cliniques dans les revues scientifiques pour prendre des décisions en matière de soins de santé n’est pas une bonne idée… ». Les organismes de réglementation des médicaments sont conscients de cette limite depuis longtemps et obtiennent et évaluent systématiquement la documentation complète (plutôt que les seules publications). »

Parmi les organismes de réglementation, la Food and Drug Administration des États-Unis est censée recevoir le plus de données brutes mais ne les publie pas de manière proactive. Suite à une demande de liberté d’information adressée à l’agence pour obtenir des données sur les vaccins de Pfizer, la FDA a proposé de publier 500 pages par mois, un processus qui prendrait des décennies, arguant devant les tribunaux que la publication des données était lente en raison de la nécessité d’expurger au préalable les informations sensibles. Ce mois-ci, cependant, un juge a rejeté l’offre de la FDA et a ordonné que les données soient publiées à raison de 55 000 pages par mois. Les données doivent être mises à disposition sur le site web de l’organisation requérante (https://phmpt.org/).

En publiant des milliers de pages de documents sur les essais cliniques, Santé Canada et l’EMA ont également apporté un degré de transparence qui mérite d’être reconnu. Jusqu’à récemment, cependant, les données étaient d’une utilité limitée, avec de nombreuses rédactions visant à protéger la procédure d’aveugle dans les essais. Mais les rapports d’étude comportant moins de rédactions sont disponibles depuis septembre 2021, et les annexes manquantes peuvent être accessibles par le biais de demandes de liberté d’information.

Malgré tout, quiconque recherche des ensembles de données au niveau des participants risque d’être déçu, car Santé Canada et l’EMA ne reçoivent ni n’analysent ces données, et il reste à voir comment la FDA répond à l’ordonnance du tribunal. De plus, la FDA ne produit des données que pour le vaccin de Pfizer ; les données des autres fabricants ne peuvent être demandées tant que les vaccins ne sont pas approuvés, ce qui n’est pas le cas des vaccins Moderna et Johnson & Johnson. L’industrie, qui détient les données brutes, n’est pas légalement tenue d’honorer les demandes d’accès des chercheurs indépendants.

À l’instar de la FDA, et contrairement à ses homologues canadiens et européens, l’organisme de réglementation britannique – la Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency – ne publie pas de manière proactive les documents relatifs aux essais cliniques, et il tarde également à publier sur son site Web les informations communiquées en réponse aux demandes de liberté d’information.

Transparence et confiance

Outre l’accès aux données sous-jacentes, la transparence du processus décisionnel est essentielle. Les régulateurs et les organismes de santé publique pourraient publier des détails tels que la raison pour laquelle les essais de vaccins n’ont pas été conçus pour tester l’efficacité contre l’infection et la propagation du SRAS-CoV-2. Si les régulateurs avaient insisté sur ce résultat, les pays auraient appris plus tôt l’effet des vaccins sur la transmission et auraient pu planifier en conséquence.

Les grandes entreprises pharmaceutiques sont l’industrie la moins fiable. Au moins trois des nombreuses entreprises fabriquant les vaccins covid-19 ont déjà fait l’objet de jugements pénaux et civils qui leur ont coûté des milliards de dollars. L’une d’entre elles a plaidé coupable de fraude. Aujourd’hui, la pandémie de Covid a créé de nombreux nouveaux milliardaires de l’industrie pharmaceutique et les fabricants de vaccins ont engrangé des dizaines de milliards de dollars de revenus.

Le BMJ soutient les politiques de vaccination fondées sur des preuves solides. Alors que le déploiement mondial des vaccins se poursuit, il n’est ni justifiable ni dans l’intérêt des patients et du public de nous laisser faire confiance au « système », avec l’espoir lointain que les données sous-jacentes puissent faire l’objet d’un examen indépendant à un moment donné dans le futur. Il en va de même pour les traitements contre la Covid-19. La transparence est la clé pour établir la confiance et une voie importante pour répondre aux questions légitimes des gens sur l’efficacité et la sécurité des vaccins et des traitements, ainsi que sur les politiques cliniques et de santé publique établies pour leur utilisation.

Il y a douze ans, nous avons demandé la publication immédiate des données brutes des essais cliniques. Nous réitérons cet appel aujourd’hui. Les données doivent être disponibles lorsque les résultats des essais sont annoncés, publiés ou utilisés pour justifier des décisions réglementaires. Il n’y a pas de place pour les exemptions de bonnes pratiques en cas de pandémie. Le public a payé pour les vaccins Covid-19 grâce à un vaste financement public de la recherche, et c’est le public qui assume l’équilibre entre les bénéfices et les risques qui accompagnent la vaccination. Le public a donc le droit d’accéder à ces données, ainsi qu’à leur examen par des experts.

Les entreprises pharmaceutiques engrangent d’énormes bénéfices sans que leurs allégations scientifiques ne fassent l’objet d’un examen indépendant adéquat. Le but des autorités de réglementation n’est pas de danser au rythme des riches entreprises mondiales et de les enrichir davantage ; il est de protéger la santé de leurs populations. Nous avons besoin d’une transparence totale des données pour toutes les études, nous en avons besoin dans l’intérêt du public, et nous en avons besoin maintenant.

Références

[1] https://www.bmj.com/content/376/bmj.o102

Écouter cet article en audio (mp3)

Parrallèle entre pourcentage de vaccinations et magnitude des pics épidémiques Omicron

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A Retenir

• Certains pays ont été plus affectés par l’arrivée du variant Omicron que d’autres
• Le nombre de cas par million d’habitants semble lié au pourcentage de la population complètement vaccinée
• Ceci va dans le sens d’un échappement immunitaire des vaccinés face à ce variant

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Observations

Entre le 15 novembre 2021 et aujourd’hui (22 janvier 2022), le variant Omicron a progressivement pris la place du variant Delta dans de nombreux pays. On observe que dans l’ensemble, plus un pays a vacciné sa population, plus le nombre de cas détectés par million d’habitants est important. Ainsi, la France, le Royaume Uni et l’Italie, parmi les pays les plus vaccinés, sont ceux qui ont eu les pics les plus larges. Les USA, moins vaccinés, connaissent un pic un peu moins marqué à ce jour. Seuls le Canada et l’Allemagne semblent en partie échapper à cette corrélation :

– Cela s’explique en partie pour l’Allemagne, très vaccinée, et peu affectée par Omicron, par la relativement faible proportion d’Omicron présente en Allemagne (30 % au 22 janvier) comparé aux autres pays, qui sont à plus de 80 %.

– Le Canada, très vacciné, est également moins affecté par le variant Omicron, pourtant prédominant au Canada. C’est la seule exception observée sans apparente raison… ?

Tous les autres pays observés, bien qu’ayant également une proportion d’Omicron très élevée, sont peu voire très peu vaccinés, et sont de façon très notable peu _ou pas_ affectés en comparaison des pays très vaccinés. Cela est vrai également pour l’Afrique du Sud, pourtant la première touchée par Omicron, qui a connu un pic de cas inférieur à 400 cas/million d’habitants, contre 2500 à 5000 cas/million d’habitants pour les pays très vaccinés et pour lesquels le variant Omicron est dominant.

Conclusion

Il est frappant de constater que, dans les pays où Omicron est devenu largement majoritaire, le nombre de cas détectés par millions d’habitants reflète le taux de vaccination dans ces pays : plus les pays sont vaccinés, plus on dénombre de cas par million d’habitants. Ceci indique un probable échappement immunitaire dû à la vaccination, qui facilite les infections, ainsi que cela a récemment été démontré au Danemark [1].

Il s’avère donc que la vaccination est contre-productive, au moins en ce qui concerne la sensibilité à l’infection par le variant Omicron.

Pourcentage de la population complètement vaccinée

Nombre de cas par million d’habitants

Proportion variant Omicron

Références

[1] F. P. Lyngse et al., “SARS-CoV-2 Omicron VOC Transmission in Danish Households,” Infectious Diseases (except HIV/AIDS), preprint, Dec. 2021. doi: 10.1101/2021.12.27.21268278.

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À Retenir

• La RT-PCR exagère d’un facteur 10 à 30 le nombre de cas de COVID-19.
• La comptabilité des décès COVID-19 est biaisée d’un même facteur 10 à 30.
• Le coronavirus est désormais endémique : 10% de la population.
• La stratégie d’éradication par le dépistage massif et le contact-tracing est obsolète puisque tout le monde est en permanence cas contact.
• Seule la surveillance clinico-virologique du réseau Sentinelles est encore judicieuse.

Dès le départ de l’épidémie COVID-19, le Conseil Scientifique français a préconisé l’emploi massif du dépistage par PCR comme indicateur principal de suivi de l’épidémie, sur avis de l’OMS, alimentant un registre national nommé SI-DEP (abondé également depuis 2021 par les tests antigéniques).

Un autre indicateur a été la mortalité COVID enregistrée dans le fichier national SI-VIC, selon une méthodologie extrêmement large et fondée elle-aussi sur le dépistage par PCR.

L’indicateur clinique, fondé sur les véritables malades, a été promu dans la doctrine de surveillance énoncée par le Conseil Scientifique et relayé par Santé Publique France (SOS Médecins, services d’urgence et EHPAD, réseaux Oscour et Sursaud), mais sans aucune confirmation virologique SARS-Cov-2. Dans le même temps, le seul indicateur clinico-virologique (surveillant en temps réel l’épidémie de malades du COVID avec confirmation virologique), mis à disposition par le réseau Sentinelles, a été passé sous silence par le Conseil Scientifique, SPF et le ministère de la santé.

Pourtant, l’utilisation de la PCR a ignoré tous les standards scientifiques qui permettaient auparavant d’en extraire des indicateurs pertinents. Il en résulte que les principaux indicateurs de suivi de l’épidémie ont été biaisés d’un facteur 10 à 30.

La technologie RT-PCR

La Retro-Transcriptase Polymerase Chain Reaction repose sur l’amplification de l’ADN après rétro-transcription d’un ARN en ADN. Selon le nombre de cycles de réplications opérés, cette méthode peut détecter des quantités très faibles de matériel génétique par unité de volume d’un prélèvement biologique.

En virologie, chaque laboratoire opère pour un agent pathogène (ici un virus) une calibration du seuil de détection, en faisant correspondre les cycles de réplication génétique au nombre de virus retrouvés dans un volume de prélèvement, afin que le test soit positif lorsque le patient prélevé est symptomatique et contagieux : c’est le titrage de l’infectivité virale.

Il se fait en infectant des cellules en culture avec des concentration de virions décroissante et en notant la dilution en-dessous de laquelle la moitié de cultures ne poussent plus. Cette mesure est exprimée en nombre de virus infectant les cellules en culture par millilitre (TCID/mL, Tissue Culture Infective Doses per milliliter, et TCID50/mL pour la concentration médiane).

Pour le SARS-Cov2 étudié par Bullard et coll., la TCID50 était de 1780 copies de virus / mL, valeur médiane en-deçà de laquelle la culture virale ne poussait pas (et n’était donc pas infectieuse). Et cette valeur correspondait à 24 cycles de réplication, suggérant qu’au-delà, la détection de virus ne soit plus significative d’infectivité virale [1].

Selon les laboratoires et leur titrage d’infectivité virale, on peut raisonnablement considérer qu’au-delà de 35 Ct l’ARN retrouvé correspond à de simples débris de virus absolument non contagieux ni pathogènes (comme Anthony Fauci lui-même le déclare ici : https://www.youtube.com/watch?v=a_Vy6fgaBPE à 4 :00 min).

La stratégie d’emploi des tests PCR

Employé en épidémiologie, comme en virologie des infections respiratoires, il faut que la détection corresponde à une stratégie de test :
• Soit on recherche le moindre virus dans une perspective d’isolement et d’éradication de la circulation virale : c’est la stratégie de la suppression.
• Soit on cherche à identifier précocement les sujets les plus contagieux ou les plus infectés, afin de leur venir en aide et limiter la contagion : c’est la stratégie de l’étalement.

Dans la première stratégie (suppression), il est cohérent de débrider les seuils de détection du virus, pour n’en laisser passer aucun « à travers les mailles du filet ». Mais ceci n’a de sens que lorsque le virus est très mortel et qu’il peut être éradiqué par la mortalité naturelle des sujets infectés ou par la guérison grâce à l’immunité naturelle et par les soins prodigués, comme dans le cas de la maladie Ebola par exemple. Mais ceci n’est pas le cas de la COVID-19 qui est très faiblement mortelle et ne disparaît donc pas de la population avec le décès de ses porteurs, et qui de plus est présente dans plusieurs espèces animales. C’est le phénomène du portage sain ou asymptomatique, car l’expression du virus SARS-Cov2 chez l’homme varie de l’absence de symptômes à la pneumopathie virale sévère en passant par le rhume et son expression bénigne ORL et bronchique.

Dans la seconde stratégie (mitigation, selon l’anglicisme retenu par le Conseil scientifique COVID-19 correspondant à « étalement »), il faut choisir le seuil de détection en fonction du coût logistique et financier du test PCR et le bénéfice attendu sur la limitation de la circulation virale. En juin 2021, dans ses recommandations pour les stratégies de laboratoire, l’OMS déclarait que « le dépistage de masse des individus asymptomatiques n’est pas une stratégie actuellement recommandée, du fait de coûts significatifs et du manque de données sur son efficacité opérationnelle » [2]. A plus de 8 milliards d’euros en France depuis le début de la crise dont 1 milliard en seulement un mois en décembre 2021 [3], il est peut-être temps de peser à nouveau la balance bénéfice-coûts d’un tel emploi, sans compter le sévère coût psychologique des tests chez les enfants qui se retrouvent de façon inacceptable au centre de l’attention médiatique et sociale.

Pourtant, le nombre de cycles PCR recommandé est resté tel qu’il fut établi il y a 2 ans, entre 37 Ct et 40 Ct, un nombre de cycles qui ne peut se comprendre que si l’on cherche à dépister le moindre virus chez les porteurs, dans une stratégie de suppression que l’on sait désormais impossible. On ne peut qu’accepter de « vivre avec » comme suggéré par le Conseil Scientifique français il y a déjà un an et demi [4].

Il eut fallu alors avoir le courage scientifique et politique d’adapter la stratégie d’utilisation du test PCR à la logique d’étalement, en revenant à son utilisation habituelle avec calibration sur culture virale et réponse du test livrée avec le seuil d’interprétation.

La décorrélation manifeste de l’indicateur PCR employé sans calibration avec la réalité clinique de terrain

Il n’existe aucune donnée au monde permettant de connaître la proportion des tests PCR revenus positifs en fonction du nombre de cycles de réplication. La seule façon d’estimer cette proportion, est d’observer l’incidence de la maladie COVID-19 « en vie réelle », c’est-à-dire par les généralistes, et de la comparer avec l’incidence des tests PCR positifs : c’est ce que permet l’indispensable réseau Sentinelles de l’INSERM et Sorbonne Université.

En semaine 1 de 2022, l’incidence hebdomadaire est de 2800 prétendus « cas » / 100 000 habitants [5]. La même semaine, l’incidence des malades du COVID-19 selon la méthodologie du réseau Sentinelles (« apparition brutale de fièvre ou sensation de fièvre et de signes respiratoires ») est de 89 / 100 000 habitants (31 fois moins) [6].

La décorrélation tournera pour toute l’année 2020 et 2021 autour d’un facteur 10 à 20.

La conséquence de ce mauvais usage d’une technologie, pourtant parfaitement connue et très utile en vie réelle pour tout médecin correctement informé, est une monumentale exagération des chiffres : les « cas » ne sont majoritairement que des porteurs sains.

En médecine, un « cas » est un malade, c’est-à-dire un individu qui présente des symptômes. Les porteurs sains ne sont pas plus des malades du COVID que les enfants porteurs de VRS ne sont malades de bronchiolite, ni même que les porteurs du VIH séropositifs ne sont des malades du SIDA. Le glissement sémantique dans la définition des « cas » en épidémiologie préfigure une nouvelle médecine où chacun serait un malade qui s’ignore et devrait se soumettre à des thérapies sans avoir déclaré de symptômes.

Le mésusage des PCR invalide également un autre indicateur de suivi de l’épidémie : celui de la mortalité COVID-19 du fichier SI-VIC

La séroprévalence du portage de SARS-Cov2 se situe entre 1% et 20% de la population mondiale [7]. Cette fourchette correspond bien à celle du taux de positivité des tests PCR observée depuis bientôt 2 ans.

Ce dont il résulte que la même proportion des morts quotidiens est aussi porteuse de SARS-Cov2, soit 170 personnes par jour en moyenne en France (650 000 morts par an soit 1700 morts par jour).

Or, si le fichier national SI-VIC qui recense les victimes a, on l’espère, très probablement écarté de ces statistiques les morts traumatiques, tous les autres décès ont été comptabilisés en mortalité COVID-19.
Ceci est illustré par la formule désormais célèbre au sujet des individus « morts avec la COVID mais pas de la COVID » : la mortalité COVID-19 aura probablement été surestimée jusqu’à un facteur 10.

En conclusion

Il est plus que temps d’assumer la stratégie de l’étalement et de l’acter par l’arrêt des tests PCR en faveur des tests antigéniques (un peu moins sensibles et largement assez spécifiques, mais surtout à Valeur Prédictive Positive forte, c’est-à-dire que lorsqu’ils sont positifs on a peu de risques de se tromper), voire d’assumer courageusement de cesser le dépistage de masse et le contact-tracing en faveur du dépistage précoce des seuls patients symptomatiques, par le généraliste équipé de tests antigéniques (disponibles pour lui par une dotation de l’Etat de 20 tests par jour et rémunérés 39,10e + 30 euros en cas de déclaration sur le fichier SI-DEP).

A défaut de tout reporter sur les tests antigéniques, les tests PCR doivent de nouveau être utilisés, comme il a toujours été recommandé, avec calibration sur cultures virales et résultat livré avec le seuil de positivité.

C’est le sens de l’amendement proposé par la sénatrice Muller-Bronn le 11 janvier et retenu par le Sénat pour le projet de loi sur le pass vaccinal : conditionner celui-ci à la surveillance de la maladie COVID-19 et non plus sur la circulation désormais endémique du virus SARS-Cov-2 [8].

Références

[1] Bullard J, Dust K, Funk D, Strong JE, Alexander D, Garnett L, Boodman C, Bello A, Hedley A, Schiffman Z, Doan K, Bastien N, Li Y, Van Caeseele PG, Poliquin G. Predicting Infectious Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 From Diagnostic Samples. Clin Infect Dis. 2020 Dec 17;71(10):2663-2666. doi: 10.1093/cid/ciaa638. PMID: 32442256; PMCID: PMC7314198.
[2] https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-lab-testing-2021.1-eng
[3] https://www.lesechos.fr/economie-france/social/exclusif-covid-la-ruee-sur-les-tests-a-coute-1-milliard-deuros-en-decembre-1376433
[4] https://solidarites-sante.gouv.fr/IMG/pdf/note_conseil_scientifique_12_septembre_2020.pdf
[5] https://www.santepubliquefrance.fr/dossiers/coronavirus-covid-19/coronavirus-chiffres-cles-et-evolution-de-la-covid-19-en-france-et-dans-le-monde
[6] https://www.sentiweb.fr/document/5508
[7] Ioannidis, John P A. (‎2021)‎. Infection fatality rate of COVID-19 inferred from seroprevalence data. Bulletin of the World Health Organization, 99 (‎1)‎, 19 – 33F. World Health Organization. http://dx.doi.org/10.2471/BLT.20.265892
[8] https://www.nossenateurs.fr/amendement/20212022-333/16