Auteur(s) : Equipe des Scientifiques Indépendants

Temps de lecture : 10 minutes

À Retenir

• Inquiétude mondiale sur les cas de myocardites post-vaccinales chez des jeunes adultes.
• Peut-on identifier une anomalie particulière chez les jeunes vaccinés contre la Covid qui développent une myocardite ?
• Quasiment aucune différence sur la réponse immunitaire adaptative/spécifique entre les vaccinés en bonne santé et ceux qui ont développé une myocardite consécutive à la vaccination.
• De la protéine Spike libre circule dans le sang des jeunes vaccinés qui ont développé une myocardite et pas chez ceux qui sont en bonne santé.

Introduction

Seulement 9 mois après la déclaration d’une situation de pandémie pour l’infection par le virus SARS-CoV-2, des technologies vaccinales à base d’ARNm ont reçu des autorisations conditionnelles et ont été largement distribuées dans de nombreux pays à travers le monde. Si dans un premier temps, l’administration de ces nouveaux vaccins a ciblé les populations les plus à risque, désormais, toutes les populations de plus de 6 mois sont éligibles. Les délais pour la conception, la fabrication à l’échelle industrielle et les tests d’activité et d’innocuité des vaccins anti-Covid à ARNm ont été réduits à quelques mois quand il fallait auparavant près de 10 ans. Pourtant, il n’était pas question pour les orgaismes décisionnaires d’inclure ce paramètre de compression extrême des délais dans l’évaluation d’une balance bénéfices/risques qui de fait était qualifiée d’extrêmement favorable à la vaccination de masse pour toutes les tranches d’âges. Cette évaluation, par anticipation, de la balance bénéfices/risques a malgré tout dû subir des « ajustements ». En effet, assez rapidement, des effets secondaires indésirables avec des niveaux de gravité de tout grade ont rapidement commencé à être signalés. La fréquence et le lien parfaitement établi de ces effets indésirables avec les injections anti-Covid sont la cause de débats passionnés avec des batailles de chiffres, de bases de données publiques plus ou moins bien renseignées [1]. En parallèle, une censure politique et médiatique n’autorise qu’un discours formaté sur les bénéfices de la vaccination anti-Covid. La caution à ce discours n’est pas le fruit d’observations rigoureuses en milieu réel mais les données fournies à discrétion par les industriels pharmaceutiques. Aussi, l’un des événements indésirables le plus frappant pour l’opinion publique a été la révélation de myocardites chez des adolescents et de jeunes adultes en bonne santé et exempts de facteurs de risque (voir l’article que nous avons déjà consacré au sujet : « Myocardites post-vaccinales : plus graves qu’annoncées ! ») [2]. Ces jeunes devaient légitimement être classés comme à risque quasi nul de faire une forme grave de la maladie même après contact avec les souches les plus infectieuses ou les plus pathogènes rencontrées depuis 3 ans de pandémie au SARS-CoV-2. On comprend donc l’émoi suscité et ce n’est qu’assez tardivement que « dans le cadre de la surveillance renforcée des vaccins utilisés contre la Covid-19, une enquête de pharmacovigilance a été mise en place. Cette enquête visait à surveiller en temps réel le profil de sécurité des vaccins disponibles en France à partir des déclarations réalisées par les professionnels de santé, les personnes vaccinées ou leur entourage. Les résultats de cette évaluation et de ce suivi ont été transmis aux membres du comité de suivi de l’ANSM et au réseau français des CRPV le 24 novembre 2022, afin d’identifier des signaux potentiels et d’envisager les mesures à prendre. » [3]

Au-delà de la fréquence réelle, en fonction du type de préparation vaccinale, de l’âge, du sexe, de facteurs de comorbidité [4], on s’accorde maintenant pour reconnaître à tous les niveaux, que le risque de myocardites a existé dès les premiers vaccins à ARNm ou à adénovirus, et qu’il persiste avec les nouvelles formulations vaccinales tenant compte de l’évolution des variants du SARS-CoV-2. Censure ou pas, la réalité de l’épidémiologie de la population exposée aux injections anti-Covid avec des degrés croissants de répétition émergera nécessairement d’ici quelques années si, à la fois, un niveau massif et universel d’injection est maintenu et si des effets aussi graves que des myocardites affectent la mortalité et l’espérance de vie des populations. En attendant, il est essentiel, sans attendre, de comprendre ce qui peut causer dans la formulation vaccinale des effets indésirables graves. Une façon simple d’approcher la question est de comparer des individus ayant reçu des injections anti-Covid ne présentant aucun symptôme d’effet indésirable et des sujets ayant développé une myocardite post-vaccinale. C’est justement ce qu’ont entrepris des équipes affiliées à trois prestigieux hôpitaux de Boston aux Etats-Unis, le Brigham and Women’s Hospital, le Massachusetts General Hospital et le Children’s Hospital. Les résultats de leur étude ont été publiés en ligne le 4 janvier 2023 dans le journal Circulation (journal de référence de l’association américaine de cardiologie) [5].

Une immunité humorale conforme aux attentes

61 adolescents et jeunes adultes (entre 12 et 21 ans) ont été recrutés qui, soit, pour 45 d’entre eux, ne présentaient aucune séquelle de l’injection des vaccins à ARNm de Pfizer (BNT162b2) ou de Moderna (mRNA-1273) ou soit, pour 16 d’entre eux (13 hommes), avaient développé une myocardite entre 1 et 19 jours après injection (médiane de 4 jours). Pour ces derniers, il s’agissait de myocardite apparue pour 12 d’entre eux après la deuxième dose de vaccin, alors que 2 avaient développé la pathologie après une seule injection. Tous ces patients se caractérisaient par des niveaux élevés de troponine T cardiaque (médiane à 260 ng/L) et de protéine C réactive (médiane à 29,75 mg/L). Les sujets témoins ont été analysé jusqu’à 3 semaines après la seconde injection vaccinale.

Dans la mesure où le premier objectif de la stratégie vaccinale adoptée pour la Covid19 a été la capacité à produire des anticorps neutralisant la protéine Spike (pour laquelle code l’ARNm des préparations vaccinales), les auteurs ont comparé les profils d’anticorps spécifiquement induits par la vaccination anti-Covid chez les deux groupes de sujets étudiés en se focalisant sur des échantillons sanguins collectés dans les 11 jours suivant la seconde injection vaccinale de façon à limiter les biais. Même s’il existe une hétérogénéité des profils au sein des sérums de chaque groupe de sujets, il n’apparait pas de différence significative pour la concentration des immunoglobulines de type IgM, IgG ou IgA dirigées contre la Spike dans le groupe en bonne santé et le groupe ayant développé une myocardite. L’activité des anticorps est liée à leur capacité à se fixer par leur partie constante à des récepteurs présents à la surface de différentes cellules de l’immunité innée. Mais il n’a pas été observé de capacité différente à ce que les immunoglobulines des deux groupes de sujets se fixent à des récepteurs FcγR2a, FcγR2b, FcγR3a, ou FcγR3b. Ainsi, des tests fonctionnels in vitro de la capacité de dépôt du complément dépendant des anticorps (l’activation du complément étant une des premières barrières de l’immunité innée contre les pathogènes), ou de phagocytose par des cellules neutrophiles ou d’une lignée monocytaire n’ont pas montré de différence significative entre le groupe en bonne santé et le groupe myocardite. Il semble donc que dans les deux groupes, les sujets ont développé une immunité humorale susceptible de conférer une protection contre le SARS-CoV-2 et il n’y a pas d’indication que les sujets ayant développé une myocardite ont généré une réponse anticorps foncièrement différente de celle des sujets restés en bonne santé. Afin de caractériser plus spécifiquement le panel d’anticorps produits et donc le type de réponse immunitaire, les chercheurs ont effectué une recherche d’auto-anticorps qui semble n’avoir rien décelé d’anormal dans aucun des sérums testés ; même si l’on peut regretter un manque de données (au niveau méthodologique et des résultats) pour étayer cette affirmation. D’autre part, une recherche en profondeur par la technique de l’affichage de phage (qui permet d’identifier des interactions de haute affinité entre des anticorps et des antigènes) de la réactivité anticorps au virome n’a pas indiqué de différence notable entre tous les échantillons testés des deux groupes de sujets de l’étude. Ainsi les sujets étaient tout aussi fortement réactifs à des pathogènes usuels tels que virus respiratoires (virus syncytial respiratoire, grippe, et beta-coronavirus), des virus herpétiques (virus simplex de type1, cytomegalovirus, virus d’Epstein-Barr) et des souches vaccinales (rougeole, rubéole et oreillon).

Une immunité cellulaire T sensiblement équivalente

Par la suite les chercheurs ont voulu évaluer les réponses contrôlées par les lymphocytes T, un des acteurs essentiels de la réponse adaptative. Pour cela ils ont utilisé la technique de cytométrie en flux multi-paramétrique qui permet de caractériser de façon très sensible des marqueurs spécifiques à des sous-populations cellulaires particulières et de quantifier précisément les effectifs pour chacune des sous-populations de lymphocytes T identifiées. Il est ainsi possible de distinguer des populations naïves, de populations mémoires, ou effectrices, pour chaque niveau de différenciation, et donc de mesurer l’évolution et la maturation de ces cellules immunitaires. Que ce soit pour les lymphocytes CD4 ou CD8, globalement, la distribution des différentes sous-populations est sensiblement la même chez les vaccinés en bonne santé et ceux ayant développé une myocardite. En examinant spécifiquement les lymphocytes T CD4 éduqués contre le SARS-CoV-2, il n’y a pas non plus de différence significative. La stimulation de cellules CD4 et CD8 par des fragments de la protéines Spike du SARS-CoV-2 n’a pas non plus induit une fréquence différente de sécrétion d’un puissant antiviral, l’interféron-gamma, selon le groupe de sujets étudiés. La seule différence observée sur cette immunité à cellules T est une fréquence plus élevée de cellules CD4 exprimant également à leur surface le marqueur PD-1 chez les individus avec myocardite. Cela pourrait refléter un niveau plus important d’épuisement de cette sous-population particulière.

Un profil différent de cytokines

Une part importante de la réaction de défense aux infections est apportée par la sécrétion de cytokines qui permettent de signaler la présence locale d’un intrus et de stimuler l’activité effectrice des acteurs cellulaires de la réponse antivirale. Aussi, les auteurs ont dosé 10 cytokines et ont cette fois observé des différences nettes entre vaccinés en bonne santé et atteints de myocardite. En particulier, is ont observé une augmentation significative de l’IL-6, l’IL-8, l’IL-10, l’interféron-gamma et le TNF-alpha et une diminution de l’IL-4 chez les sujets atteints de myocardite. Dans la mesure où la numération sanguine a révélé une élévation du taux de neutrophiles chez les vaccinés avec myocardite, les résultats des dosages de cytokines suggèrent une activation de l’immunité innée.

De la Spike circulante uniquement en cas de myocardite

Afin de préciser l’effet de la stimulation de l’immunité innée, des tests de détection ultra-sensible ont été réalisés pour mesurer dans le sang les productions de protéines entières Spike et de son sous-produit de clivage S1 induits par les injections vaccinales. Dans un premier temps, très peu de S1 a pu être détectée chez tous les sujets testés. Néanmoins en traitant avec un agent dénaturant les échantillons sanguins de façon à déstabiliser l’éventuelle interaction d’anticorps avec la protéine S1, près du tiers des échantillons révélaient alors cette protéine, dans les deux groupes étudiés. Mais plus intéressant, en dosant la protéine Spike entière, on s’aperçoit que les adolescents qui font une myocardite ont un taux élevé de cette protéine libre, c’est-à-dire non complexée à des anticorps alors que cette forme libre est indétectable chez les sujets asymptomatiques. Ce taux élevé de protéine Spike réactive a été détecté aussi bien chez des garçons que des filles. Par ailleurs, dans la mesure où les prélèvements n’ont pas tous été effectués au même moment par rapport à la seconde injection vaccinale, il a été étudié l’éventuel déclin de la détection de Spike en fonction du temps écoulé depuis la seconde injection vaccinale. Autant S1 n’est détectée que pendant la première semaine post-injection, autant Spike persiste jusqu’à au moins 3 semaines après l’injection avec un déclin qui semble lent.

On a donc une protéine Spike libre qui échappe à la neutralisation par des anticorps qui sont pourtant bien présents en quantité suffisante chez les vaccinés qui développent une myocardite. On sait maintenant que la Spike elle-même a plusieurs actions néfastes et peut par exemple stimuler un dysfonctionnement des péricytes cardiaques qui tapissent les petits vaisseaux du coeur [6] ou entrainer une inflammation de l’endothélium, notamment à travers la modulation négative de l’expression de l’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 [7].

Limitations de l’étude

La principale limite de l’étude est liée à des effectifs qui restent très modestes et nécessitent donc une confirmation indépendante des principaux résultats dans un autre échantillon de population. Par ailleurs, comme trop souvent le délai de suivi reste très court (3 semaines au plus) et il serait important de pouvoir suivre les sujets au moins quelques mois afin par exemple de s’assurer que le niveau de Spike libre reste indétectable chez les sujets asymptomatiques et savoir si chez les sujets à myocardites il finit par disparaître ou pas. Dans la mesure où les atteintes cardio-vasculaires sont un sujet majeur de préoccupation, on se demande si l’observation faite d’une Spike circulante est spécifique des myocardites ou si elle serait retrouvée dans les cas de péricardites mais également toutes les conditions pathologiques impliquant le système vasculaire.

Tous les sujets examinés dans l’étude étaient asymptomatiques par rapport aux symptômes classiquement induits par une infection naturelle au virus SARS-CoV-2. S’il est donc très peu crédible que la protéine Spike détectée chez les sujets avec myocardites soit, au moins dans certains cas, liée à une infection plus ou moins récente par le SARS-CoV-2, la mention explicite de non-détection de particules virales chez tous les sujets étudiés n’est pas indiquée. De plus, nous ne disposons pas d’information permettant d’exclure le fait que les sujets ayant développé une myocardite avaient significativement été plus exposés ou infectés au virus SARS-CoV-2 avant les injections vaccinales que les sujets n’ayant pas développé de myocardites. En effet, il a été montré récemment qu’il était possible de détecter de la protéine Spike circulant dans le sang de sujets développant une forme longue de la Covid-19 jusqu’à un an après l’infection initiale par le SARS-CoV-2 [8].

Enfin, si l’on retient que la protéine Spike qui a été détectée ne peut provenir que d’une fabrication induite par la traduction cellulaire des ARNm injectés, on peut se demander s’il reste des ARNm de la préparation vaccinale dans le sang des asymptomatiques ou des sujets faisant une myocardite et existe-t-il une éventuelle corrélation entre présence d’ARNm et de protéine Spike libre ? On rappelle que de l’ARNm vaccinal a pu être détecté dans le sang circulant de sujet en bonne santé jusqu’à au moins 15 jours après vaccination [9].

Conclusions

Même si corrélation n’est pas raison,Il est urgent que des études soient réalisées de façon plu systématique pour évaluer la présence de cette protéine Spike circulante dans une large population de sujets ayant reçu 2, 3, 4, 5 doses de préparations vaccinales à ARNm en séparant les sujets développant des effets indésirables graves et en partitionnant les populations selon l’âge et le sexe.

Article en pdf disponible ici :  Spike circulante_vaccinés_myocardites_jan23 

Références

[1] https://reinfocovid.fr/base_documentaire/etude-critique-du-rapport-de-lopecst-n-5263-assemblee-nationale-et-n-659-senat-sur-les-effets-indesirables-des-vaccins/

[2] générer un lien hypertexte vers l’article de RéinfoCovid d’octobre 2022: « Myocardites post-vaccinales : plus graves qu’annoncées ! ») : https://reinfocovid.fr/science/myocardites-post-vaccinales-plus-graves-quannoncees/

[3] https://ansm.sante.fr/actualites/point-de-situation-sur-la-surveillance-des-vaccins-contre-la-covid-19-periode-du-25-11-2022-au-22-12-2022

[4] Le Vu S, Bertrand M, Jabagi MJ, Botton J, Drouin J, Baricault B, Weill A, Dray-Spira R, Zureik M. Age and sex-specific risks of myocarditis and pericarditis following Covid-19 messenger RNA vaccines. Nat Commun. 2022 Jun 25;13(1):3633. doi: 10.1038/s41467-022-31401-5. PMID: 35752614; PMCID: PMC9233673. (article disponible gratuitement en ligne : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35752614/)

[5] Yonker LM, Swank Z, Bartsch YC, Burns MD, Kane A, Boribong BP, Davis JP, Loiselle M, Novak T, Senussi Y, Cheng CA, Burgess E, Edlow AG, Chou J, Dionne A, Balaguru D, Lahoud-Rahme M, Arditi M, Julg B, Randolph AG, Alter G, Fasano A, Walt DR. Circulating Spike Protein Detected in Post-COVID-19 mRNA Vaccine Myocarditis. Circulation. 2023 Jan 4. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061025. Epub ahead of print. PMID: 36597886.

[6] Avolio E, Carrabba M, Milligan R, Kavanagh Williamson M, Beltrami AP, Gupta K, Elvers KT, Gamez M, Foster RR, Gillespie K, Hamilton F, Arnold D, Berger I, Davidson AD, Hill D, Caputo M, Madeddu P. The SARS-CoV-2 Spike protein disrupts human cardiac pericytes function through CD147 receptor-mediated signalling: a potential non-infective mechanism of COVID-19 microvascular disease. Clin Sci (Lond). 2021 Dec 22;135(24):2667-2689. doi: 10.1042/CS20210735. PMID: 34807265; PMCID: PMC8674568.(article disponible gratuitement en ligne : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34807265/)

[7] Lei Y, Zhang J, Schiavon CR, He M, Chen L, Shen H, Zhang Y, Yin Q, Cho Y, Andrade L, Shadel GS, Hepokoski M, Lei T, Wang H, Zhang J, Yuan JX, Malhotra A, Manor U, Wang S, Yuan ZY, Shyy JY. SARS-CoV-2 Spike Protein Impairs Endothelial Function via Downregulation of ACE 2. Circ Res. 2021 Apr 30;128(9):1323-1326. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.121.318902. Epub 2021 Mar 31. PMID: 33784827; PMCID: PMC8091897. (article disponible gratuitement en ligne : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33784827/)

[8] Swank Z, Senussi Y, Manickas-Hill Z, Yu XG, Li JZ, Alter G, Walt DR. Persistent circulating SARS-CoV-2 spike is associated with post-acute COVID-19 sequelae. Clin Infect Dis. 2022 Sep 2:ciac722. doi: 10.1093/cid/ciac722. Epub ahead of print. PMID: 36052466.

[9] Fertig TE, Chitoiu L, Marta DS, Ionescu VS, Cismasiu VB, Radu E, Angheluta G, Dobre M, Serbanescu A, Hinescu ME, Gherghiceanu M. Vaccine mRNA Can Be Detected in Blood at 15 Days Post-Vaccination. Biomedicines. 2022 Jun 28;10(7):1538. doi: 10.3390/biomedicines10071538. PMID: 35884842; PMCID: PMC9313234. (article disponible gratuitement en ligne : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35884842/)

Auteur(s) : Equipe des Scientifiques Indépendants

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À Retenir

• Aucun vaccin anti-Covid n’a permis jusqu’à maintenant d’empêcher l’infection par le SARS-CoV-2.
• Chaque variant émergeant du SARS-CoV-2 échappe à notre surveillance immunitaire
• Les derniers sous-variants Omicron sont hautement résistants in vitro à la neutralisation par les anticorps induits aussi bien par la vaccination avec les derniers boosters anti-Omicron que par une infection naturelle antérieure.

Introduction

-La circulation du SARS-CoV-2 n’est pas finie, notamment en raison de l’émergence de variants Omicron et de leurs sous-variants. Ainsi, si le sous-variant BA.5 est globalement dominant actuellement, d’autres sous-variants sont en émergence pour prendre le dessus dans ce que l’on pourrait qualifier de « soupe de variants ».

C’est ainsi que les scénarios alarmistes préviennent que de nouvelles vagues d’infections sont à venir avec BQ.1 et son descendant BQ.1.1 qui se sont largement répandus en Amérique de Nord et en Europe après avoir été détectés initialement au Nigéria au début juillet 2022. A la fin de l’automne ces variants représentaient plus de 60% des détection de SARS-CoV-2 en France. Mais en parallèle, les variants XBB et XBB.1 sont devenus prédominants dans l’Est asiatique après avoir été identifiés en Inde à la mi-août. On pense que BQ.1 et BQ1.1 ont évolué à partir de BA.5, tandis que XBB et XBB.1 proviennent de la recombinaison entre 2 sous lignages de BA.2.

D’ailleurs l’évolution de ces sous-lignages ne cessent pas, étant accompagnée d’une complexité galopante de mutations. Ainsi, la protéine Spike du variant dominant BQ.1 possède les mutations K444T et N460K en plus des mutations déjà présentes dans BA.5. Aussi, la Spike du variant prédominant XBB possède 14 mutations de plus que celles déjà dans BA.2. Finalement, on est à nouveau dans la situation subie lors de l’apparition du premier variant Omicron il y a un an, avec la même question qu’alors : est-ce que l’efficacité neutralisante de l’arsenal industriel à notre disposition (anticorps monoclonaux, préparations vaccinales) sera suffisante ?

C’est cette question à laquelle des investigateurs américains de la prestigieuse université Columbia ont tenté de répondre et pour laquelle ils ont publié un article dans la grande revue de référence en biologie moléculaire et cellulaire, Cell (en ligne depuis le 14 décembre 2022) [1].

Une neutralisation déficiente des anticorps induits par la vaccination

Pour savoir si les sous-variants d’Omicron BQ.1, BQ.1.1, XBB et XBB.1 présentaient une résistance aux anticorps produits par les populations vaccinées contre la Covid, 5 cohortes cliniques ont été examinées.

Tout d’abord 15 sérums provenaient de sujets (hommes et femmes) entre 26 et 68 ans, 14 à 90 jours après la troisième injection, en majorité de la préparation originale contre la souche Wuhan, BNT162b2 (Pfizer) ou dans 3 cas du mRNA-1273 (Moderna).

Ensuite, 19 sérums provenaient d’hommes ou de femmes entre 48 et 63 ans, 20 à 36 jours après la quatrième injection de la préparation vaccinale originale (quasi-exclusivement du Pfizer, 18 cas/19).

Le troisième groupe de 21 sérums provenaient d’hommes et de femmes (23 à 49 ans) ayant reçu 3 injections de la préparation originale puis une quatrième injection bivalente (Pfizer ou Moderna) incorporant à la fois la version Wuhan et la version BA.5 de l’ARNm codant pour la Spike. Ces sérums ont été prélevés 23 à 30 jours après la 4^e injection.

Enfin, les deux derniers groupes étaient constitués de sérums de 14 et 20 sujets (entre 22 et 61 ans) ayant reçu 2, 3 ou 4 injections de la préparation originale puis ayant été infectés par les variants BA.2 ou BA.5 respectivement. Et encore une fois, les sérums ont été collectés entre 14 et 164 jours après déclaration d’infection (mais la plupart sont dans le mois qui suit).

Les chercheurs ont produit des pseudovirus correspondant aux variants avec la mutation D614G (dominant en Europe en janvier 2021, appelé aussi variant Alpha), BA.2, BA.5, BQ.1, BQ.1.1, XBB, et XBB.1. Et des cultures de cellules ont été infectées par ces pseudovirus en présence de dilutions des sérums des 5 cohortes mentionnées précédemment. La neutralisation des virus a été dosée de façon très sensible.

Comme attendu, toutes les souches postérieures au variant Alpha échappent mieux à leur neutralisation (sur la Figure ci-dessus, vous voyez une baisse très nette de l’ID50, pour tous les groupes, à droite de D614G et l’amplitude de la diminution est indiquée au-dessus des points de mesure). Mais de façon alarmante, la réduction de la neutralisation atteint des facteurs supérieurs à 70 fois avec les variants plus récents chez des sujets triplement injectés.

Par ailleurs, bien que quasiment tous les sérums présentent des anticorps contre les variants BA.2 et BA.5, une majorité de sérums, en condition de plus faible dilution, ne parviennent pas à neutraliser le virus. Cette tendance est observée dans les autres cohortes et c’est le variant XBB.1 qui échappe le plus à la neutralisation, suivi de XBB, BQ.1.1 et BQ.1.

On note également que le pouvoir de neutralisation est sensiblement meilleur avec les sérums de sujets infectés par BA.2 ou BA.5 qu’avec 4 injections ou 3 injections originales et le bivalent. Ce qui pourrait laisser penser que la rencontre du virus entier vivant est plus immunogène que la vaccination à ARNm telle que proposée actuellement.

Les résultats des tests de neutralisation ont permis aux auteurs de construire une carte antigénique pour décrire l’éloignement relatif entre les différents variants testés. Ils anticipent ainsi que le variant XBB.1, dans sa dérive antigénique, s’est déjà autant éloigné de BA.5 que celui-ci ne s’était éloigné d’Alpha. Ainsi XBB.1 serait environ 63 fois plus résistant à la neutralisation par les anticorps sériques que BA.2 et 49 fois plus résistant que BA.5.

Des anticorps monoclonaux sans réponse

Pour comprendre d’où vient la perte d’activité neutralisante des anticorps sériques contre les variants BQ.1, BQ.1.1, XBB et XBB.1, Wang et ses collaborateurs ont testé un panel de 23 anticorps monoclonaux qui ciblent différents motifs tridimensionnels (épitopes) de la protéine Spike.

Il est important de noter que tous ces anticorps monoclonaux ont à l’origine une activité appréciable contre le premier variant Omicron, et d’ailleurs 4 sont destinés à la clinique : tixagevimab, cilgavimab (les 2 formant Evusheld), bebtelovimab, et sotrovimab.

C’est ainsi que des anticorps autorisés en clinique sont tout simplement inactifs contre BQ.1 et BQ.1.1. Dans le détail, 19 des 23 anticorps monoclonaux testés ont perdu majoritairement ou complètement leur activité de neutralisation contre XBB et XBB.1. Et même parmi ceux qui restent, 3 ont déjà perdu une partie de leur activité contre BA.2 quand on la compare à celle contre le variant Alpha. Ainsi plusieurs mutations de la Spike sont pointées du doigt et des modélisations structurales permettent d’expliquer les pertes d’activité des anticorps monoclonaux.

Une cible de Spike toujours aussi bien atteinte par les nouveaux variants

L’enzyme de conversion de l’angiotensine 2 (ACE2) est la porte d’entrée du virus SARS-CoV-2 dans les cellules et le degré d’affinité que présente Spike pour ce récepteur peut influencer la transmissibilité du virus.

Les chercheurs ont généré in vitro des protéines Spike, avec les mutations adéquates pour qu’elles correspondent à ce que produit chacun des 4 variants étudiés (BA.5, BQ.1, BQ.1.1, XBB et XBB.1). Ils ont ensuite mesuré la force de la liaison transitoire qui peut s’établir entre la version humaine d’ACE2 et les différentes formes de protéine Spike.

Il semble que BQ.1 et BQ.1.1 aiment ACE2 tout autant que BA.5. On note une légère baisse d’affinité de XBB et XBB.1 comparativement à BA.2. Mais finalement ce qui importe le plus, c’est qu’il semble exclu que l’émergence des nouveaux sous-variant d’Omicron soit due à une plus grande affinité pour ACE2.

Limitations de l’étude

D’une part, les résultats obtenus sont le fruit de manipulations in vitro, qui même si elles semblent en général prédictives de la situation observée in vivo ne peuvent remplacer la réalité clinique qu’il faudra observer attentivement dans les mois à venir.

D’autre part, la principale limite de l’étude est liée à l’absence de test de l’immunité cellulaire face aux nouveaux sous-variants d’Omicron. N’oublions pas que les premières barrières contre le SARS-CoV-2 incluent des cellules de l’immunité innée et que consécutivement aux injections vaccinales une éducation de lymphocytes T doit permettre une action coordonnée avec celle des cellules qui produisent des anticorps dirigés contre la protéine Spike.

Notre capacité à cohabiter avec le SARS-Cov-2 dépend des différents bras armés de notre immunité innée et adaptative et il serait trop hâtif de limiter l’efficacité ou l’échec complet des stratégies vaccinales en ne se basant que sur la production d’anticorps neutralisant.

Conclusions

Comme un oiseau de mauvais augure, cette étude annonce que les nouveaux sous-variants émergeants d’Omicron vont être capables d’infecter les gens vaccinés comme s’ils ne l’étaient pas.

Pourtant, ce n’est pas nouveau, d’autres variants ont précédemment mis KO des anticorps thérapeutiques (bamlanivimab, etesevimab, imdevimab, casirivimab, tixagevimab, cilgavimab, et sotrovimab).

C’est très ennuyeux car si l’on s’en tient aux résultats présentés, on n’a en fait rien d’efficace pour les millions de sujets immunodéprimés pour lesquels les vaccins COVID-19 ne sont pas adaptés [2].

Par ailleurs, comme une ritournelle, à chaque nouvelle préparation vaccinale, une publication dans un journal de référence pour claironner que « ça marche » ! Dernière étude en date du 15 novembre 2022 des gourous de BioNTech, Ugur Sahin et Özlem Türeci dans Science Immunology. Ils nous expliquent que les préparations vaccinales bivalentes contre les sous-variants d’Omicron BA.4/BA.5 nous permettent de produire des anticorps neutralisants redoutablement efficaces [3].

Dommage donc que ce soit déjà trop tard…Il serait peut-être temps d’arrêter de laisser tourner la platine avec une disque rayé et de penser à changer de stratégie…

Références

[1] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867422015318

[2] https://reinfocovid.fr/science/1-2-3-4-5-doses-et-toujours-rien-chez-des-immunodeprimes-explication/

[3] Muik A, Lui BG, Bacher M, Wallisch AK, Toker A, Couto CIC, Güler A, Mampilli V, Schmitt GJ, Mottl J, Ziegenhals T, Fesser S, Reinholz J, Wernig F, Schraut KG, Hefesha H, Cai H, Yang Q, Walzer KC, Grosser J, Strauss S, Finlayson A, Krüger K, Ozhelvaci O, Grikscheit K, Kohmer N, Ciesek S, Swanson KA, Vogel AB, Türeci Ö, Sahin U. Exposure to BA.4/5 S protein drives neutralization of Omicron BA.1, BA.2, BA.2.12.1, and BA.4/5 in vaccine-experienced humans and mice. Sci Immunol. 2022 Dec 23;7(78):eade9888. doi: 10.1126/sciimmunol.ade9888. Epub 2022 Dec 23. PMID: 36378074; PMCID: PMC9765452. (article disponible gratuitement en ligne : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36378074/)